#185 Hipotermia en prematuros de 33 a 35 semanas

¡Hola todos!

Los ensayos clínicos que probaron el beneficio de la hipotermia para mejorar la sobrevida y disminuir las consecuencias neurológicas de la encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) fueron realizados en su mayoría en bebés de 35 semanas de edad gestacional en adelante. Poco se sabe del beneficio en poblaciones de bebés prematuros más pequeños. Por eso escribimos esta entrada de NeuroNeo revisando información reciente sobre el tema.

Podemos comenzar el post recordando por qué la EHI provoca una respuesta diferente en los prematuros, suficiente como para ser excluidos de los ensayos clínicos iniciales de enfriamiento (la mayoría de ensayos incluyó pacientes de 35 semanas en adelante). La anatomía vascular cerebral del prematuro se distingue de la del término, lo que explica que la afectación de los territorios vasculares tras un evento centinela en el prematuro comprenda de forma preferencial las zonas periventriculares a diferencia de la corteza cerebral o las estructuras profundas (núcleos basales o tronco cerebral) que se afectan en el término.

En el post #52 EHI en prematuros discutimos el concepto de EHI en relación a los bebés pretérmino, en quienes el efecto inflamatorio sería tan relevante en la fisiopatología de la lesión cerebral como los eventos centinela. Es necesario que la propia definición de EHI sea revisada para esta población de pacientes, por lo que la realización de ensayos clínicos obliga a delinear cuidadosamente los criterios de inclusión.

La publicación que revisaremos hoy es un ensayo clínico multicéntrico realizado en 19 hospitales de EEUU por Fiax y colegas (JAMA Pediatrics, 2025). El estudio fue realizado entre 2015 y 2022 con 168 bebés con edad gestacional entre 33 y 36 semanas con EHI moderada y severa asignados en forma aleatoria a normotermia o a hipotermia corporal total por 72 horas a temperaturas promedio de 33.5 ºC.

Los autores emplearon los siguientes criterios de inclusión:

• edad gestacional 33 0/7 semanas a 35 6/7 semanas (estimado obstétrico) y menos de 6 horas de vida

• ph de cordón o primera hora de vida menor o igual a 7, déficit de bases menor a -16 mEq/L y/o

• evento agudo perinatal asociado a puntaje Apgar menor o igual a 5 a los 10 minutos o necesidad de reanimación por más de 10 minutos

• Obligatorio: encefalopatía moderada o severa según el score modificado de Sarnat o convulsiones registradas en las primeras seis horas de vida (sin confirmación EEG)

Si revisamos los criterios de inclusión vemos que algunos de ellos se mantienen respecto a los estudios originales (acidosis de cordón, puntajes de Apgar, necesidad de reanimación).

La primera observación sería la determinación de edad gestacional, la cual es es el principal criterio de inclusión y debería ser lo más exacta posible, sobre todo cuando los pacientes incluidos pertenecen a un rango tan estrecho de apenas tres semanas. La estimación obstétrica, empleada en este estudio, puede tener errores, principalmente en pacientes con retraso de crecimiento intrauterino. Los autores no especifican si hubo algún otro método de validación de la edad gestacional.

Para este estudio los autores anotaron que fue necesario especificar el nivel del trastorno de conciencia como moderado o severo, ya que la escala de Sarnat no está destinada inicialmente a pacientes prematuros y puede subestimar este parámetro. Este punto de evaluación clínica del estado de conciencia es muy relevante puesto que este signo clínico es una manifestación de la afectación neuronal difusa (activación de cadenas inflamatorias múltiples a nivel celular que llevan a necrosis y apoptosis) que se observa en la EHI. Pero en el prematuro, la célula blanco de la combinación de hipoxia-isquemia e inflamación por excelencia es el oligodendrocito, cuya injuria no necesariamente será evidente o manifestada con cambios en el nivel de conciencia. El otro signo clínico de afectación neuronal aguda son las convulsiones. Aquí tenemos una observación puesto que el estudio sólo consideró crisis clínicas y no eléctricas (mas frecuentes en el prematuro), lo cual puede llevar a subestimar las crisis eléctricas y sobreestimar las crisis clínicas.

Los autores también señalaron que hicieron modificaciones al score de Sarnat para adaptar las variaciones en la postura y en el reflejo de Moro correspondientes a la edad gestacional.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la mortalidad o la discapacidad severa a los 18-22 meses, determinada mediante la escala de Bayley III, puntaje GMFCS de desempeño motor, y valoraciones de la audición y la visión.

• Discapacidad moderada : Bayley 70 - 84 (score cognitivo), GMFCS 2, epilepsia tratada, o hipoacusia con necesidad de audífonos o implante.

• Discapacidad severa: Bayley menor de 70 (score cognitivo), GMFCS 3-5, ceguera o sordera.

• Normal: score cognitivo más de 85 y sin déficits.

El estudio encontró que el riesgo de mortalidad o discapacidad a los 18-22 meses después de recibir hipotermia aumentó 74% y el riesgo de mortalidad aumentó 84% para el mismo periodo.

¿Cómo se explican estos resultados? Los autores mencionan las obvias diferencias en el desarrollo cerebral entre ambos grupos de pacientes y las diferentes condiciones antenatales y perinatales de ambas poblaciones (por ejemplo, en este estudio hubo una frecuencia tres veces mayor de desprendimiento de placenta y de madres con preeclampsia). Otra observación importante es que un porcentaje importante de prematuros (36%) alcanzó niveles de temperatura central menores a 32 grados centígrados, lo que se atribuyó a su limitada capacidad termorreguladora. Se desconoce si esta respuesta térmica puede ser una manifestación de la severidad de la EHI en el prematuro o es la causa directa de su mayor mortalidad. Para evitar confusiones se analizaron los datos retirando a todos los pacientes que tuvieron la respuesta, y aún así no se pudo demostrar el beneficio de la hipotermia.

Los autores también consignaron las dificultades que tuvieron para completar los objetivos del estudio: pacientes en el brazo de tratamiento con hipotermia que alcanzaron temperaturas muy por debajo de la indicación terapéutica, pérdida de seguimiento de pacientes en ambos grupos y retiro de pacientes que fueron tratados con hipotermia sin una aleatorización previa. A pesar de estas limitaciones, la contribución de este estudio es relevante para la toma de decisiones para pacientes prematuros menores de 36 semanas con EHI, en quienes la hipotermia aún no prueba ser un procedimiento seguro.

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