#168 ¿Por qué el pronóstico de las lesiones cerebrales tempranas es peor en varones?

Hola todos!

Durante una presentación reciente conversamos sobre una realidad apoyada por la evidencia: la injuria cerebral neonatal y la inflamación asociada a ella son más comunes en los varones. ¿Cómo podemos explicar las diferencias en la incidencia y en las consecuencias de la injuria cerebral perinatal según el sexo del bebé? Para responder la pregunta revisamos algunos trabajos recientes.

Es muy interesante la diferencia con la que varones y mujeres responden incluso desde las primeras semanas de la gestación en un mismo ambiente intrauterino. Alur (Frontiers in Pediatrics, 2019) muestra en su artículo de revisión las diferencias respecto a la nutrición, crecimiento y metabolismo de los bebés de sexo femenino versus masculino. Los prematuros varones tienen una incidencia mayor de hemorragia intraventicular y leucomalacia periventricular, y en el seguimiento muestran mayores tasas de retraso del desarrollo, autismo, trastorno de atención y parálisis cerebral. También se ha reportado una mayor incidencia de patologías inflamatorias no neurológicas, como la displasia broncopulmonar o la enterocolitis necrotizante. ¿Cuál es la razón?

Existen pocos estudios en neonatos humanos diseñados específicamente a evaluar las diferencias en pronóstico atribuibles al sexo. Dentro de la secuencia de mecanismos potenciales para explicar las diferencias, tres son claves: las vías inflamatorias, el cromosoma X y las hormonas esteroideas. Kelly (Frontiers in Inmunology 2023) reporta que en el caso de los varones, se han reportado respuestas proinflamatorias y de estrés oxidativo más intensas, además de diferencias fenotípicas celulares específicas.

Para poner un ejemplo, veremos la respuesta inflamatoria en pacientes con encefalopatía neonatal (Figura 1). Los varones presentan más convulsiones, áreas más extensas de infarto y mayor infiltración por monocitos y linfocitos en el tejido cerebral 3 días después de ocurrida la injuria aguda. Por otro lado, las células T reguladoras (Tregs) parecen ser más activas en los ratones de sexo femenino, estas células modulan la respuesta inflamatoria, limitando la injuria tisular y favoreciendo la neuroprotección (Figura 2)

Algunos genes que codifican proteínas clave relacionadas con la regulación y el metabolismo se encuentran en el cromosoma X, incluyendo algunas de la cascada apoptótica, homeostasis hormonal, metabolismo de la glucosa, producción de radicales libres (superóxido), entre otras. Algunos genes del cromosoma X codifican componentes del receptor toll-like (TLR) implicado en la respuesta inicial a las infecciones. La kinasa IRAK1, que las mujeres expresan en mayor cantidad, regula la respuesta inmune mediada por la interleukina IL-1.

Así, tenemos muchos ejemplos de diferencias específicas entre las respuestas inmunes en los cerebros de neonatos de ambos sexos, con números significativamente diferentes de células, receptores, hormonas y citokinas, que podrían explicar, en el largo plazo, las diferentes consecuencias de la injuria cerebral en varones y mujeres.

El pronóstico de infarto cerebral es más desfavorable en varones

Un estudio recientemente publicado realizado en Irlanda por Postic (Frontiers in Neuroscience, 2024) nos da algunos indicios de cómo estas diferencias pueden llevarnos en el largo plazo a pronósticos menos favorables. El estudio evaluó una cohorte de pacientes con diagnóstico e infarto cerebral neonatal (NAIS por sus siglas en inglés) seguidos con neuroimágenes durante su infancia y adolescencia, realizando resonancias a los 7 y a 16 años.

El infarto cerebral neonatal es una patología muy interesante como modelo para evaluar la plasticidad del cerebro después de una agresión temprana. Con mayor frecuencia se afecta la arteria cerebral media izquierda y los neonatos varones sufren infartos cerebrales con mucho más frecuencia (hasta 2/3 de los casos en algunas series). La respuesta cerebral será más evidente en el hemisferio afectado (pérdida de volumen cortical y de sustancia blanca, tálamos y tractos corticospinales), pero también se espera que ocurra en el hemisferio contralateral (no afectado) como resultado de las alteraciones en la conectividad inducidas por la lesión original.

Los volúmenes cerebrales totales se redujeron en ambas edades en los pacientes con NAIS versus los controles sanos (-16% en los varones y -10% en las niñas). Las pérdidas fueron similares en el hemisferio correspondiente a la lesión, mientras que en el hemisferio contralateral (sin lesión) los autores encontraron que sólo los varones mostraron reducción del volumen del hemisferio en comparación con los controles sanos (reducción de -7.5% en promedio), mientras que las niñas no tuvieron diferencias significativas (Figura 3)

Estos resultados nos muestran que las trayectorias de neuroregeneración son distintas para ambos sexos, resultando en una pérdida de volumen del hemisferio cerebral no afectado (más allá de la lesión inicial) solamente en los niños. El volumen del cerebelo fue significativamente menor en los varones en ambas edades y en ambos hemisferios. Los patrones fueron similares a los 7 y 16 años, lo cual indica que la pubertad no tuvo mayor efecto para recuperar esta trayectoria, y que la mayor parte de la desviación de la misma ocurre en la infancia temprana, en consecuencia con la vulnerabilidad perinatal del cerebro y cerebelo neonatal masculino, sin una compensación apropiada en los años siguientes.

La revisión de Alur sobre las diferencias según sexo en la fisiología del prematuro está en versión completa aquí:

https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2019.00022/full

El artículo de Kelly puede ser descargado aquí:

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1243364/full

El artículo de Postic puede ser leído aquí:

https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2024.1405381/full